Clayton Heathcock, Chemie-Professor an der Universität Berkeley und weltbekannter Lehrbuchautor im Bereich Organische Chemie, beschäftigt sich u.a. mit komplexen Naturstoffsynthesen, z.B. von Daphniphyllum-Alkaloiden. Nach einer ganzen Reihe von Veröffentlichungen in den Jahren 1992-1995, erschien von ihm ein interessanter Review-Artikel (Heathcock 1996) unter dem genannten Titel.

In diesem würdigt er zunächst die herausragenden Leistungen, die in den letzten Jahrzehnten bezüglich der Synthese hochkomplexer Naturstoffe erbracht wurden (u.a. Häm- und Corrin-Verbindungen, Palytoxin oder Taxol), meist charakterisiert durch das enge Zusammenwirken mehrerer kompetenter Arbeitsgruppen über viele Jahre hinweg. Obwohl also die prinzipielle Machbarkeit gezeigt ist, sind laut Heathcock die in aller Regel enttäuschend geringen Ausbeuten und der langwierige, aus wenig effizienten Teilschritten bestehende Syntheseprozeß zu beklagen, so daß pharmakologisch wirksame komplexe Naturstoffe per Totalsynthese i.d.R. kaum in ausreichender Menge zur Verfügung gestellt werden können (Beispiel: Taxol, ein Wirkstoff für die Krebstherapie).

Dem setzt Heathcock eine bemerkenswerte Leitlinie entgegen: Schau, wie es die Natur macht, und lerne von ihr, denn Biosynthesen zeichnen sich durch hocheffiziente Reaktionsfolgen aus. Diese in seinem Labor praktizierte Arbeitsweise, nennt Heathcock "biomimetische präparative Chemie" (die Natur oder Lebewesen nachahmende chemische Synthese), und illustriert sie anhand seiner Laboruntersuchungen zur Synthese von Daphniphyllum-Alkaloiden.

Alkaloide sind eine strukturell äußerst vielfältige Klasse von basisch (= alkalisch) reagierenden pflanzlichen Naturstoffen mit endo- oder exocyclischen Aminfunktionen, deren gemeinsame Klammer die biogenetische Herleitung aus Aminosäuren ist (plus z.T. weiterer Substanzen wie etwa Terpen-Verbindungen). So ist beispielsweise Tryptophan eine Vorstufe von Indol- und Chinolin-Alkaloiden, Tyrosin von Betacyanen und Betaxanthinen, Tyrosin + Phenylalanin von Amaryllideen-Alkaloiden und Colchicin, Ornithin von Tropan-Alkaloiden und Lysin von Chinolizidin-Alkaloiden (Hess 1979). Daphniphyllum-Alkaloide (ca. 7 Gerüsttypen, > 30 Verbindungen) leiten sich bezüglich ihres Gerüstes von Squalen (1) ab, welches zum pentacyclischen (5 Ringe) Kern von seco-Daphniphyllin (2) und weiter von Daphniphyllin (3) und anderen Gerüsttypen cyclisiert.

Um die einzelnen Schritte der Umwandlung von Squalen zu einer pentacyclischen Verbindung unter N-Einbau experimentell nachvollziehen zu können, wurde eine Synthesestrategie ausgearbeitet, die unter Berücksichtigung aller zur Verfügung stehenden Daten am geeignetsten erschien (Details siehe Kasten).

Diese wurde zunächst bezüglich ihres letzten Abschnittes mit einem präparativ "naheliegenden" Reagenz-Set aus einem komplexen Amid, einem Ester, einem Isoprenoyl-iodid und Ammoniak geprüft - mit befriedigendem Resultat (ca. 64% Ausbeute). Doch der Einstieg schon eine Stufe früher war ernüchternd.

Literatur